Factor de Transferencia


El Factor de Transferencia (FT) es el dializado de un extracto de leucocitos sensibilizados de un donador y que tiene la capacidad de incrementar la respuesta inmune celular en el receptor. Si se prepara de un donador que muestra una respuesta de hipersensibilidad retardada a un antígeno específico y se administra a un receptor que tiene nula reactividad a dicho antígeno, posteriormente se observará que el receptor responde al antígeno adquiriendo la hipersensibilidad retardada (recordemos que esta reacción se demuestra en pruebas intradérmicas principalmente).

Este fenómeno de transferencia de la inmunidad es similar al que ocurre cuando se emplean anticuerpos procedentes del suero, pero a través de moléculas intracelulares que emplean otras vías de señalización. El día de hoy este producto biológico es aclamado por muchos como una “panacea” que nos remonta a la postura de sus promotores hace más de un lustro. ¿Pero qué hay detrás del FT? ¿Podemos los médicos emplearlo con seguridad o con certeza de sus efectos?.

La historia del FT resulta muy interesante ya que se remonta a la era preantibiótica (los primeros reportes aparecieron en 1910, mucho antes que la descripción de la penicilina y las sulfonamidas). Desde principios del siglo XX los extractos de leucocitos se emplearon en estudios animales y en el tratamiento de enfermedades infecciosas en seres humanos, la literatura de la época reporta series de casos extensas como la del Dr. Philip Hanson Hiss, en el que trató a 148 pacientes enfermos de Erisipela con un extracto de leucocitos que posteriormente se llamó “Extracto de Hiss”. La observación inicial fue muy simple, considerando que las infecciones conducían a un aumento del número de leucocitos en la sangre y en los líquidos corporales (como en un empiema o un absceso), se pensó que un extracto de estas células podría asimilar su acción (efecto bactericida y neutralización de toxinas), en el intento, observaron que más que igualar su acción, ocurría una transferencia del fenómeno de inmunidad. Así, comenzaron a utilizarse en infecciones producidas intencionalmente en animales, incluyendo la tuberculosis. Para el uso humano, los extractos se obtenían de animales como caballos, perros, cabras y otros; de su sangre o principalmente de exudados inducidos en diversas cavidades (empiema y líquido de ascitis en la peritonitis). Se producía lisis de los leucocitos mediante agua destilada y posteriormente se filtraba con el fin de disponer de él comercialmente. En intentos por caracterizar la(s) molécula(s) que conformaban este extracto, algunos investigadores lo dializaron y tras demostrar que el efecto inmunológico persistía, se consideró que el peso molecular del compuesto era muy bajo, desde entonces, además de la filtración se utilizó la diálisis como un método de purificación. Un autor de la época concluyó en un escrito:

No se aclama al extracto de leucocitos como un tratamiento específico para una sola enfermedad sino para un amplia gama de ellas, de toda la evidencia disponible puede deducirse que (1) el extracto de leucocitos es inocuo, (2) en infecciones superficiales y profundas, se ha demostrado que su uso es benéfico ya que muchos casos se curan y otros mejoran, (3) en la neumonía, mejora la condición general, hace al paciente más confortable, probablemente disminuya el curso de la enfermedad y la mortalidad, (4) en las infecciones no localizadas, es el único producto biológico que puede emplearse con seguridad.

Si las cosas iban tan bien y parecía tratarse de la “panacea” como comentamos, ¿Qué pasó después?…

En realidad el FT, bajo el nombre de “extracto leucocitario” continuó utilizándose en muchos nosocomios hasta el advenimiento de los antibióticos (con gran eficacia para combatir infecciones que hasta el momento eran severas), lo que condujo al desuso de los primeros extractos. Sin embargo, al mismo tiempo, se establecían con firmeza las bases de la inmunología y hacia 1942 Landsteiner y Chase demostraron en experimentos serios que las reacciones de hipersensibilidad retardada podían transferirse a través de leucocitos vivos lo cual se corroboró en laboratorios de todo el mundo. Con un nuevo auge, Lawrence en 1955, produjo un dializado del extracto de 5 x 108 leucocitos de un donador sensible a la tuberculina el cual administró a un receptor no sensible y que posteriormente resultó reactivo a este antígeno, se acuñó entonces el nombre de Factor de Transferencia (FT).

Durante muchos años el FT se usó en pacientes inmunocompetentes e inmunodeficientes, en estos últimos con efectos que se reportaban como favorables y muchas veces extraordinarios, por ejemplo, hacia 1978 habían al menos 6 reportes de series de casos de Síndrome de Wiskott Aldrich con un total de 37 pacientes que tuvieron sensibilización y reactividad a diversos antígenos con mejoría clínica que se consideraba “consistente”, otra situación similar se reportó en pacientes con Candidiosis Mucocutánea Crónica. Si sometiéramos estos ensayos a las revisiones de MBE el nivel de evidencia que lograrían sería III (Evidencia de un estudio descriptivo no experimental, tal como estudios comparativos, de correlación y series de casos) con una fuerza de Recomendación C. Por lo menos hasta esa época la dosis estándar fue la descrita por Lawrence (lisis de 5 x 108 linfocitos) y el dializado se administraba por vía subcutánea con una frecuencia mensual en inmunodeficiencias, cada tres semanas en neoplasias y cada semana durante uno o dos meses en enfermedades infecciosas.

Actualmente se sabe que el FT contiene pequeños péptidos (PM menor a 10,000 Daltons, generalmente entre 2,500 y 5,000) en ocasiones unidos a nucleótidos, predomina el aminoácido Tirosina y Glicina con un extremo N-terminal muy parecido a algunos neuropéptidos como las encefalinas. Se clasifican bajo el grupo de los péptidos y proteínas de señalización intercelular, el subgrupo de las citocinas y la familia de las linfocinas, junto con muchas otras sustancias como el Interferón Gamma, la IL-2 y la alfa-linfotoxina.

Aún hoy se debate su mecanismo de acción y se propone que estas moléculas se unen mediante su porción peptídica a algún receptor extra o intracelular (que no ha sido identificado) y conduce una activación en cascada del linfocito a través de la porción de ribonucleótido, cuyos efectos in vitro son, entre otros, el incremento en la producción de IFN gamma, la citocina RANTES y otras que ejercen efecto quimiotáctico y conducen a la activación de Macrófagos, Linfocitos B, Celulas NK, Polimorfonucleares y que además favorecen la diferenciación del Linfocito T cooperador en TH1.

Las controversias

En la década de los 80 y con el advenimiento de la MBE y las estrictas recomendaciones para determinar la fortaleza de los estudios relacionados con el tratamiento, el factor de transferencia fue sometido al escrutinio del ensayo clínico controlado por placebo en varias situaciones clínicas, demostrándose en todos ellos ningún beneficio estadísticamente significativo en las metas de tratamiento. En PubMed/MEDLINE aparecen en las 5 principales revistas de inmunología (Journal of Clinical Immunology, Allergy, Clinical and Experimental Allergy, Journal of Allergy and Clinical Inmunology) 3 artículos originales que reportan series de casos, 5 artículos de revisión de 2 autores y 4 artículos de ciencias básicas (in vitro y con modelos animales); desde hace 20 años no se ha publicado ningún otro artículo en estas revistas, aunque pueden encontrarse algunos en revistas de menor impacto o dedicadas a la inmunología básica.

La Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología pronunció su postura en 2003 como sigue:

“Existe controversia considerable acerca de los posibles efectos terapeuticos y la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y controlados por placebo en grupos grandes de pacientes u otras fuentes confiables de evidencia, hacen imposible determinar si existe algún rol terapéutico válido para el FT”.

En EUA la FDA negó la aprobación al FT por los posibles riesgos de transmisión de enfermedades, la falta de evidencia respecto a su efecto benéfico, la ausencia de un proceso bien estandarizado para obtenerlo (calidad de los donadores, estado inmunológico de los donadores, cualidades de las membranas de diálisis, etc) y la escasa caracterización bioquímica del producto. Sin embargo, en ese país, se permite su comercialización como liofilizado para su administración vía oral bajo el rubro de los suplementos alimenticios. En la farmacopea Europea se encuentra también ausente como medicamento pero el día de hoy se permite su producción como suplemento alimenticio en Italia y la República Checa.

En nuestro país, se produce bajo el nombre Transferón (ENCB del IPN) con registro en la SSA desde 1994, aunque se comenta en la página web correspondiente, que se ha producido desde finales de 1970. En dicha página se relatan experiencias anecdóticas con escaso valor en MBE como:

En el año 1985, la Cd. de México se vio sacudida por un Terremoto, tardo mucho tiempo para que las actividades tanto administrativas, medicas, escolares, etc., volvieran a tomar su curso, a pesar de ello se logro localizar a 3 pacientes que habían recibido Factor de Transferencia (Extracto Dializable Leucocitario), haciendo un estudio en donde incluyeron 2 placebos y un  paciente con tuberculosis, administrando 10 unidades a cada paciente, dando como resultado que el paciente con tuberculosis, resulto ser bacilo(-) y PPD(+), con una mejoría impresionante y una remisión de la enfermedad.”

ó, por ejemplo:

El uso de Factor de Transferencia es un coadyuvante en el tratamiento de Neoplasias, estudió apoyado en la tesis doctoral del Dr. Benjamín Olvera, realizada en el Hospital de Neurología, estudio un glioma, observando que el efecto que tenia el FT más carbustina reducía el crecimiento del tumor.

Conclusiones:

  1. Los efectos biológicos del Factor de Transferencia son reales ya que se han demostrado durante los últimos 100 años, aunque falta esclarecer la complejidad de su mecanismo de acción, aparentemente se trata de moléculas de señalización que conduce a la activación antígeno-específica de diversas células del sistema inmune.
  2. Aunque las moléculas del FT se han estudiado ya con mayor profundidad por algunos investigadores, es necesario la estandarización de los procedimientos de producción y la caracterización bioquímica mucho más profunda de lo que se ha logrado hasta ahora, esto permitiría la homogenización del preparado y facilitaría el estudio de los efectos biológicos y los posibles beneficios clínicos.
  3. Existe evidencia publicada en la literatura con nivel III y grado de recomendación C basados sobre todo en estudios efectuados entre 1970 y 1980 y que, efectivamente, parecen demostrar un resultado favorable en ciertas enfermedades como: Wiskott-Aldrich, Candidiasis Mucocutánea Crónica, Tuberculosis, Queratitis de repetición por Herpes Virus, Micosis profundas, etcétera.
  4. Desde 1980 y hasta el momento la evidencia basada en ensayos clínicos controlados por placebo y aleatorizados (IA) no ha favorecido el uso del FT.
  5. Los efectos biológicos y clínicos que están plasmados en la literatura se describieron para el FT procedente de donadores humanos o bovinos y administrado por vía subcutánea, por lo que hasta el momento, no ha habido un estudio que demuestre la efectividad por vía oral y menos aún un estudio que describa la farmacocinética y farmacodinamia del producto por esta vía.
  6. El grupo de la ENCB – IPN hasta el momento, no ha sometido a ninguno de sus productos a la prueba del máximo nivel de evidencia (Ensayo clínico) y su experiencia se basa, desafortunadamente, en pequeñas series de casos y experiencias de casos únicos (sin ser malinchistas).
  7. Finalmente: Sigamos el principio hipocrático del “Primum non nocere” y quienes mostremos alguna curiosidad (favorable o no) por este preparado, esperemos que en algún momento exista al menos un grupo de investigación que con el mayor rigor científico y metodológico aclaren los misterios del FT y si existe, la verdadera utilidad de este biológico.

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