Candidiosis invasiva


Las especies de Candida son la causa más común de infección fúngica invasiva en los seres humanos, las infecciones que producen van desde trastornos mucocutáneos que no ponen en peligro la vida hasta la enfermedad sistémica que puede afectar a cualquier órgano y cuya mortalidad es muy elevada. La candidiosis invasiva es, en gran parte, una enfermedad oportunista producto de los avances de la medicina, primordialmente de la tecnología de la atención en salud en las últimas décadas. Los factores de riesgo más frecuentemente implicados son el uso de agentes antibacterianos de amplio espectro, accesos venosos centrales, la administración de nutrición parenteral, la terapia renal de reemplazo, la neutropenia, el uso de dispositivos protésicos y el uso de agentes inmunosupresores (incluidos los glucocorticosteroides, la quimioterapia y los inmunomoduladores).

candida-fungus

En E.E.U.U. y muchos otros países desarrollados y no desarrollados es una de las primeras causas de infección nosocomial del torrente sanguíneo (bacteremias y fungemias) con una mortalidad atribuible general de hasta el 47% según algunos autores, en adultos de 15 a 25% y en niños y recién nacidos de 10 a 15%. El costo por episodio de candidiosis invasiva en adultos se calcula en alrededor de 40,000 dólares.

Los agentes antifúngicos sistémicos que han mostrado ser eficaces en el tratamiento de la candidiosis comprenden 4 categorías principales: los polienos (AmB-d, L-AMB, la AmB complejo lipídico [ABLC], y la AmB coloidal [ABCD]), los triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol), las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina) y la flucitosina. Los médicos deben familiarizarse con las estrategias para optimizar la eficacia en el uso de estos fármacos a través de la comprensión de sus propiedades farmacocinéticas relevantes.

Anfotericina B (AmB)

La mayor experiencia con AmB es la preparación de desoxicolato (AmB-d) conocida como AmB convencional. Además, hasta la fecha se han desarrollado y aprobado tres LFAmB para su uso en seres humanos: ABLC, ABCD y L-AMB. Estos agentes poseen el mismo espectro de actividad que la AmB-d. Las 3 LFAmB tienen diferentes propiedades farmacológicas y tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento y no deben sustituirse unas por otras durante el tratamiento sin tomar en cuenta ciertas consideraciones. Cuando se hace referencia a la Anfotericina B (AmB) se hace en forma genérica a cualquiera de las preparaciones de AmB por lo que siempre es necesario especificar cuál de los preparados se utilizará. Para la mayoría de las formas de candidiosis invasiva la dosis intravenosa típica de AmB-d es de 0.5 0.7 mg / kg al día, pero deben considerarse dosis tan altas como 1 mg / kg al día para las infecciones por Candida invasivas causadas por las especies menos sensibles, como C. glabrata y C. krusei. La dosis típica de la LFAmB es de 3-5 mg / kg al día cuando se utiliza para candidiosis invasiva. La nefrotoxicidad es el efecto adverso más común asociado con la terapia con AmB-d, se ha llegado a observar insuficiencia renal aguda en hasta el 50% de los receptores. La LFAmB es considerablemente más cara que la AmB-d, pero todos tienen considerablemente menor nefrotoxicidad. Estos agentes retienen la toxicidad relacionada a la infusión que se ha descrito para la AmB-d. Entre estos agentes, un estudio comparativo sugiere que la L-AMB puede proporcionar mayor protección renal aunque el impacto de la farmacocinética y las diferencias en la toxicidad de la LFAmB no se ha estudiado formalmente en ensayos clínicos. No existe evidencia de
cualquier forma de candidiosis en la que LFAmB sea superior a AmB-D, ni de las situaciones en las que estos agentes estarían contraindicados, con la excepción de la candidiosis de las vías urinarias, en el que la protección del riñón que resulta de las propiedades farmacológicas de estas formulaciones tiene el potencial teórico de reducir la penetración de la AmB en la orina. Estudios en modelos animales sugieren un mejor perfil farmacocinético y mayor ventaja terapéutica del uso de L-AMB en el SNC. Existen datos que demuestran que la Nefrotoxicidad inducida por AmB-d-se asocia con un aumento de 6.6 veces en la mortalidad por lo que muchos médicos prefieren usar los preparados de LFAmB como terapia inicial para los individuos que con alto riesgo de nefrotoxicidad.

Triazoles

El fluconazol, el itraconazol, el voriconazol y el posaconazol han demostrado actividad similar contra la mayoría de las especies de Candida. Cada uno de los azoles tiene menos actividad contra C. glabrataC. krusei. Todos los antifúngicos azoles inhiben las enzimas del citocromo P450 en algún grado. Por lo tanto, los médicos deben considerar cuidadosamente los efectos en el régimen de medicamentos de un paciente cuando se añade o elimina un azol. En grandes ensayos clínicos, el fluconazol demostró una eficacia comparable a la de AmB-d para el tratamiento de la candidemia, y también se considera el tratamiento estándar para la candidiosis orofaríngea, esofágica y vaginal. El fluconazol se absorbe fácilmente por la vía oral con una biodisponibilidad que resulta en concentraciones de alrededor del 90% de los alcanzados por la administración intravenosa. La absorción no se afecta por el consumo de alimentos, pH gástrico o el estado de salud.

Entre los triazoles, el fluconazol tiene la mayor penetración en el LCR y el cuerpo vítreo, alcanzando concentraciones de al menos el 50% de las séricas; es por elo que se utiliza en el tratamiento de las infecciones del SNC y intraoculares por Candida. El fluconazol alcanza concentraciones de orina que son de 10-20 veces las concentraciones en el suero. Para los pacientes con candidiosis invasiva, el fluconazol debe administrarse con una dosis de carga de 800 mg (12 mg / kg), seguido por una dosis diaria de 400 mg (6 mg / kg); se requiere una dosis menor en pacientes con una depuración de creatinina menor o igual a 50 ml / min.

El itraconazol se reserva generalmente para pacientes con candidiosis mucosa, especialmente aquellos que han experimentado fracaso con fluconazol. Hay pocos estudios que examinan el uso de itraconazol en el tratamiento de la candidiosis invasiva. La absorción gastrointestinal difiere entre las cápsulas y las soluciones orales. Los antagonistas del receptor de histamina y los inhibidores de la bomba de protones resultan en disminución de la absorción de las cápsulas, mientras que las bebidas ácidas, tales como bebidas carbonatadas y el jugo de arándano, mejoran la absorción. La administración de la presentación en cápsulas aumenta con la ingesta de alimentos, mientras que la solución oral se absorbe mejor en el estómago vacío. Las formulaciones orales se dosifican en adultos en 200 mg 3 veces al día durante 3 días, luego 200 mg una o dos veces al día.

El voriconazol es eficaz tanto para la candidiosis mucosa como para la invasiva. Su uso clínico ha sido principalmente para los pacientes con infección por C. krusei y C. glabrata resistente a fluconazol, -voriconazol susceptible. La penetración en el LCR y en el vítreo es excelente. El voriconazol se encuentra disponible en preparaciones orales y parenterales. La biodisponibilidad por vía oral es mayor a 90% y no se ve afectada por el pH gástrico, pero disminuye cuando el fármaco se administra con
alimentos. En los adultos, el régimen de dosificación oral recomendada incluye una dosis de carga de 400 mg dos veces al día, seguido por 200 mg dos veces al día. El Voriconazol intravenoso va unido a una molécula de ciclodextrina; se recomiendan 2 dosis de carga de 6 mg / kg cada 12 h y una dosis de mantenimiento de 3-4 mg / kg cada 12 h.

Debido al potencial de acumulación de ciclodextrina en los pacientes con disfunción renal significativa, el voriconazol intravenoso no se recomienda para pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml / min. El Voriconazol oral no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, pero es el único triazol que requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Polimorfismos comunes en el gen que codifica la enzima que metaboliza el voriconazol (CYP2C19) da lugar a una amplia variabilidad de los niveles séricos. Las interacciones fármaco-fármaco son comunes con el voriconazol y deben tenerse en cuenta al iniciar y suspender el tratamiento con este fármaco.

El Posaconazol no tiene una indicación de primera línea para el tratamiento de la candidiosis. Muestra actividad in vitro contra Candida similar a la de voriconazol, pero fuera de la candidiosis orofaríngea, los datos son insuficientes para hacer una recomendación basada en la evidencia para el tratamiento de otras formas de candidiosis. El posaconazol está disponible actualmente sólo como una suspensión oral, muestra una alta biodisponibilidad, sobre todo cuando se administra con alimentos grasos, pero la absorción se satura a relativamente niveles medios de dosificación. Por lo tanto, a pesar de una eliminación prolongada (vida media 124 h), el fármaco debe ser administrado varias veces al día (por ejemplo, 200 mg 4 veces al día o 400 mg dos veces al día). De forma similar que con las cápsulas de itraconazol, la absorción del posaconazol es óptima en un medio gástrico ácido.

Equinocandinas

La caspofungina, anidulafungina y micafungina sólo están disponibles en preparaciones parenterales. Las concentraciones inhibitoras (MIC) de las equinocandinas son bajas para un amplio espectro de especies de Candida, incluyendo C. glabrata y C. krusei. C. parapsilosis demuestra menos susceptibilidad in vitro que otras especies de Candida, lo que plantea la preocupación de que C. parapsilosis puede ser menos sensible a las equinocandinas. Sin embargo, en varios ensayos clínicos, esto no se ha demostrado.

Cada uno de estos agentes ha sido estudiado para el tratamiento de la candidiosis esofágica y la candidiosis invasiva en los ensayos clínicos no comparativos y comparativos donde todas han demostrado ser eficaz en estas situaciones clínicas. Las equinocandinas tienen pocos efectos adversos. Las propiedades farmacológicas en los adultos también son muy similares, se administran una vez al día por vía intravenosa; la principal vía de eliminación es la degradación no enzimática. Ninguna de las equinocandinas requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o diálisis. Tanto la caspofungina como la micafungina pasan por un mínimo metabolismo hepático, pero ninguno de los fármacos es un sustrato importante del citocromo P450. La caspofungina es la única equinocandina en que la reducción de la dosis se recomienda en pacientes disfunción hepática moderada a grave. Sobre la base de los datos existentes, los regímenes de dosificación por vía intravenosa para candidiosis invasiva con los 3 compuestos son los siguientes: caspofungina, dosis de carga de 70 mg y 50 mg al día posteriormente; anidulafungina, dosis de carga de 200 mg y luego 100 mg al día; y micafungina, 100 mg al día.

Flucitosina

La flucitosina demuestra una amplia actividad antifúngica frente a la mayoría de las especies de Candida, con la excepción de C. krusei. el compuesto sólo está disponible como formulación oral. El fármaco tiene una vida media corta (2.4 a 4.8 h) y se administra a una dosis de 25 mg / kg 4 veces al día en pacientes con función renal normal. La flucitosina demuestra una excelente absorción por vía oral después de su administración (80% -90%), y la mayoría del fármaco (>90%) se excreta sin cambios en la orina. Por lo tanto, el ajuste de dosis es necesario para los pacientes con insuficiencia renal. La flucitosina raramente se administra como agente único, pero por lo general se administra en combinación con AmB para los pacientes con enfermedad invasiva, tales como endocarditis o meningitis. Ocasionalmente, se utiliza para el tratamiento de la candidiosis del tracto urinario debido a los organismos susceptibles.

Dosificación pediátrica

La farmacocinética de los agentes antifúngicos varían entre el adulto y los pacientes pediátricos, sin embargo los datos sobre la dosificación para antifúngicos en pacientes pediátricos son limitados. Las propiedades farmacológicas de los agentes antifúngicos en niños y lactantes se ha revisado a detalle por muchos autores. La farmacocinética de la AmB-d es similar en
neonatos y adultos. Hay pocos datos que describen el uso de LFAmB en recién nacidos y niños. Un estudio de fase I / II de ABLC (2-5 mg / kg por día) en el tratamiento de la candidiosis hepatoesplénica en niños encontró que el área bajo la curva y
la concentración máxima de fármaco eran similares a los de adultos. Existen datos anecdóticos acerca del uso exitoso de L-AMB en recién nacidos.

El aclaramiento flucitosina es directamente proporcional a la tasa de filtración glomerular por lo que los recién nacidos con un peso muy bajo al nacer pueden acumular altas concentraciones de plasma debido a la menor función renal por la inmadurez. Por lo tanto no se recomienda el uso de flucitosina sin una cuidadosa monitorización de los niveles séricos del fármaco en este grupo de pacientes.

La farmacocinética de fluconazol varían significativamente con la edad. El fluconazol se elimina rápidamente en niños (vida media ~14 h). Para lograr la exposición al fármaco la dosis diaria de fluconazol debe duplicarse, de 6 a 12 mg / kg diarios, para los niños de todas las edades y los recién nacidos. En comparación con el volumen de distribución (0.7 L / kg) y vida media (30 h) observados en adultos, los recién nacidos pueden tener un volumen más alto de distribución y una vida media más larga; recientemente se ha informado que el volumen de distribución en los niños pequeños y los recién nacidos es de 1 l / kg y que la vida media es de 30 a 50 h. Estos datos indican que una dosis diaria de 12 mg / kg en prematuros y recién nacidos a término proporcionarán una exposición similar a la de adultos que reciben 400 mg diarios. Si la creatinina del lactante es >1. mg dl por 3 dosis consecutivas, el intervalo de dosificación de 12 mg / kg pueden aumentarse a una vez cada 48 horas hasta que el nivel de creatinina sérica es <1.2 mg / dL.

Cuando se administra a lactantes y niños, la solución oral de itraconazol (5 mg / kg por día) proporcionaconcentraciones en plasma terapéuticas. Los niveles en los niños de 6 meses a 2 años de edad son sustancialmente inferiores a los alcanzados en pacientes adultos; por lo tanto, los niños por lo general necesitan una dosificación de dos veces al día. Un estudio reciente de la solución de itraconazol en niños infectados por VIH documenta su eficacia para el tratamiento de la candidiosis orofaríngea en pacientes pediátricos.

La farmacocinética del voriconazol varía significativamente entre los niños y adultos, lo que demuestra la eliminación lineal en los niños después de dosis de 3 mg / kg y 4 mg / kg cada 12 h. Así, los niños de hasta ~ 12 años de edad requieren dosis más altas de voriconazol que los adultos para alcanzar concentraciones séricas similares. Una dosificación de 7 mg / kg cada 12 h se recomienda actualmente para lograr el plasma exposiciones comparables a las de un adulto que recibieron 4 mg / kg cada 12 h.

Cada vez hay más experiencia en el uso de las equinocandinas en niños y recién nacidos. Un estudio reciente de caspofungina
en pacientes pediátricos demostró la importancia de la dosificación basada en superficie corporal en lugar de peso. Con el uso del enfoque basado en el peso de la dosificación pediátrica, 1 mg / kg dio como resultado concentraciones plasmáticas sub-óptimas para caspofungina, mientras que la dosificación basada en 50 mg / m2 arrojaron concentraciones en plasma similares a las de los adultos que recibieron un estándar 50 mg por dosis de caspofungina. La micafungina ha sido estudiado en niños
y recién nacidos; los niños deben ser tratados con 2.4 mg / kg diarios, pero los recién nacidos pueden requerir tanto como 10 a 12 mg / kg al día para alcanzar concentraciones terapéuticas. La anidulafungina ha sido estudiada en niños de 2-17 años de edad y debe ser dosificado a 1.5 mg / kg / día. Los datos sugieren que las equinocandinas son seguras y eficaces en la población pediátrica.

Selección de los agentes

La selección de cualquier agente en particular para el tratamiento de la candidemia debe tener en cuenta diversos aspectos como la exposición reciente a azoles, intolerancia al antifúngico, la especie de Candida y su susceptibilidad, la gravedad de la enfermedad, las comorbilidades relevantes y la evidencia de la participación en SNC, válvulas cardíacas, y órganos viscerales. El inicio temprano de la terapia antifúngica es crítico en el tratamiento exitoso de la candidemia, como lo demuestran los datos recientes que sugieren mayores tasas de mortalidad entre los pacientes con candidemia cuya la terapia fue retrasada.

Para más detalle acerca de la elección de los agentes en los diversos escenarios clínicos se recomienda consultar las recomendaciones de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) publicadas en 2004, modificadas posteriormente en 2009 y actualmente en espera de revisión.

tabla 3

 

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